Un equipo de investigadores de Stanford Medicine desarrolló una técnica experimental que busca inducir a las células cancerosas a autodestruirse utilizando el mismo mecanismo natural con el que el cuerpo elimina millas de millones de células cada día. El hallazgo, descrito en un artículo publicado en la revista Science, se basa en la unión artificial de dos proteínas para activar genes de muerte celular que normalmente permanecen desactivados en determinados tipos de cáncer.
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El punto de partida de la investigación es la apoptosis, un proceso biológico fundamental mediante el cual el organismo elimina alrededor de 60 mil millones de células diariamente como parte de la renovación celular. Estas células, principalmente sanguíneas e intestinales, son reemplazadas de manera constante sin afectar el equilibrio general del cuerpo. Para los científicos de Stanford, comprender y aprovechar este mecanismo altamente específico abre una nueva posibilidad terapéutica frente al cáncer.
Los científicos reactivaron genes de muerte celular silenciados en el cáncer. Foto:iStock
El objetivo del equipo fue utilizar la apoptosis para obligar a las células tumorales a activar su propio programa de muerte. Para lograrlo, diseñe una especie de “pegamento molecular” capaz de unir dos proteínas que, en condiciones normales, no interactúan entre sí. El resultado de esta unión es un compuesto quimérico que activa un conjunto de genes asociados a la muerte celular, empujando a las células cancerosas a un proceso irreversible de autodestrucción.
La idea surgió durante la pandemia, cuando el doctor Gerald Crabtree, profesor de biología del desarrollo y de patología en Stanford, reflexionaba sobre los grandes hitos de la biología durante caminatas por los bosques de Kings Mountain, cerca de Palo Alto. Entre esos hitos, recordó el descubrimiento realizado en la década de 1970 de que las células pueden desencadenar su propia muerte en beneficio del organismo. La apoptosis es clave no solo para el desarrollo adecuado de los órganos, sino también para el funcionamiento del sistema inmunológico, que elimina las células que se reconocen a sí mismas y conserva las que identifican patógenos.
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Crabtree planteó entonces que ese mismo nivel de especificidad podría trasladarse al tratamiento del cáncer. A diferencia de terapias tradicionales como la quimioterapia o la radioterapia, que suelen destruir células sanas junto con las cancerosas, el nuevo enfoque busca que solo las células objetivo activen su propio mecanismo de destrucción, sin afectar al resto del tejido.
El compuesto también podría evitar la resistencia al tratamiento. Foto:iStock
El estudio se centró en una proteína llamada BCL6, que cuando se encuentra mutada impulsa el desarrollo del linfoma difuso de células B grandes, un tipo de cáncer de la sangre. En este contexto, la BCL6 actúa como un oncogén: se localiza cerca de genes que promueven la apoptosis y los mantiene desactivados, permitiendo que las células cancerosas eviten la muerte y conserven su capacidad de proliferación indefinida.
Los investigadores diseñan una molécula capaz de unir BCL6 con otra proteína, la CDK9, una enzima que cataliza la activación genética. Al forzar esta unión, la CDK9 activa precisamente los genes de apoptosis que la BCL6 mutada mantiene silenciados. De esta forma, una proteína clave para la supervivencia del cáncer se convierte en el detonante de su destrucción.
Para el doctor Nathanael Gray, profesor de química y biología de sistemas y coautor principal del estudio junto con Crabtree, la pregunta central era si la dependencia del cáncer podía transformarse en su mayor debilidad. En lugar de inhibir un oncogén, como suele hacerse en muchas terapias dirigidas, el equipo optó por utilizarlo para activar señales de muerte celular. Este cambio de enfoque también fue resaltado por el investigador postdoctoral Roman Sarott, quien señaló que, desde el descubrimiento de los oncogenes, la estrategia predominante ha sido desactivarlos, mientras que este trabajo busca aprovecharlos para activar procesos beneficiosos en el tratamiento.
El hallazgo inspirado en la biología básica podría cambiar el tratamiento del linfoma. Foto:iStock
Las pruebas iniciales en laboratorio mostraron que la molécula eliminaba con gran potencia las células de linfoma difuso de células B grandes. En ratones sanos, los investigadores no observaron efectos secundarios tóxicos evidentes, aunque sí se eliminó un tipo específico de células B normales que también dependen de BCL6. Actualmente, el equipo está evaluando el compuesto en ratones con linfoma para medir su eficacia en un organismo vivo.
La especificidad de la técnica parece ser una de sus principales fortalezas. La proteína BCL6 solo se encuentra en este tipo de linfoma y en un subtipo concreto de linfocitos B. Al probar la molécula en 859 tipos distintos de células cancerosas, el compuesto destruyó exclusivamente las células de linfoma difuso de células B grandes. Además, dado que BCL6 regula 13 genes diferentes relacionados con la apoptosis, los investigadores consideran que esta estrategia podría reducir la probabilidad de resistencia al tratamiento, un problema frecuente en terapias que atacan un solo punto vulnerable del cáncer.
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El doctor Sai Gourisankar, también investigador postdoctoral y coautor principal, describió el proceso como una “muerte celular por decisión propia”, subrayando que una vez activada, el estado de la célula es terminal.
Crabtree y Gray, miembros del Instituto Oncológico de Stanford, son cofundadores de la empresa emergente Shenandoah Therapeutics, creada para continuar el desarrollo de esta molécula y de otra similar ya diseñada. El objetivo es reunir suficientes datos preclínicos que permitan avanzar hacia ensayos clínicos, así como explorar compuestos que apunten a otros oncogenes, incluido Ras, implicado en varios tipos de cáncer. El estudio contó con financiación de diversas instituciones, entre ellas el Instituto Médico Howard Hughes, los Institutos Nacionales de Salud y programas de investigación de la Universidad de Stanford.
EDWIN CAICEDO
Periodista de Medio Ambiente y Salud
@CaicedoUcros
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